Иммунотерапия как один из основных методов лечения рака желудка

Вопросами лечения рака желудка занимаются многочисленные лаборатории, ученые, врачи. И последние десятилетия намечается значительный прогресс в этом вопросе, заметный, правда, больше в теории, чем на практике. Для многих больных заявленные прогнозы все еще остаются не вполне благоприятными. Соответственно, на фоне того, что иммунотерапия при лечении различных видов рака, в том числе почки, молочной и предстательной железы все больше специалистов проявляют интерес к вопросам применения этого метода в лечении рака желудка.

Принципы иммунотерапии

Основная задача иммунной системы – различать “чужие” клетки и организмы и изолировать их от “своих”. Соответственно, иммунотерапия предполагает, что с раковыми клетками будет бороться сам иммунитет. Правда, для этого организму необходима определенная помощь. После того, как впервые была выдвинута подобная теория, далеко не все восприняли ее серьезно, некоторые ученые напрочь отвергали даже возможность проведения экспериментов в этой области. Но вскоре способность иммунитета самостоятельно бороться с раковыми клетками была доказана, теория была полностью подтверждена на практике стала неотъемлемой частью системы иммуноредактирования рака.

Весь процесс иммунного ответа условно делят на три фазы. Это фаза устранения, равновесия и избегания. На первом этапе рост клеток опухоли может привести к некоторым изменениям в окружающих зонах, в том числе и к их локальному повреждению. В это же время иммунная система секретирует цикотины и Ɣ-интерфероны и сдерживает процесс образования новых клеток опухоли. Следующий процесс – антигенпрезентирующие дендритные клетки приступают к поглощению опухолевых антигенов, тем самым активируя Т-лимфоциты, которые и отвечают за иммунный ответ.

Самым сложным и продолжительным этапов в иммуноредактировании является этап равновесия. В этой фазе все клетки имеют динамический баланс. Но, так как в это время наблюдается генетическая нестабильность при которой раковые клетки могут быть вполне устойчивыми, они выживают и приобретают резистентность, следствием чего является фаза избегания.

При изучении иммунотерапии значимым этапом был процесс выделения первого антигена опухоли, который бы распознавался Т-клетками. Для этого был клонирован ген MAGE, который, собственно, и кодирует антигены. Эти опыты и доказали саму возможность использования иммунотерапии для лечения рака, заставив клетки иммунной системы самостоятельно находить и уничтожать “чужие” клетки.

Вакцина против рака

Такая вакцина используется для того, чтобы активировать клетки иммунной системы, улучшить ее способности распознавать раковые клетки и уничтожать их, стимулируя опухолеспецифичные Т-лимфоциты. Весь процесс выглядит примерно следующим образом: используя антиген-презентирующие клетки Т-клетки распознают опухолевые антигены. Как правило, антигены имеют довольно специфические признаки, это пептиды, расположенные внутри клетки, но на поверхности клетки имеются молекулы, которые легко распознаются Т-клетками.

В процессе изучения этого вопроса были обследованы несколько тысяч опухолевых антигенов. Но особое внимание привлек именно ген MAGE, который впервые был обнаружен у больных меланомой. Но он может быть представлен в самых различны опухолях, а также на нормальных, здоровых клетках, где ген совершенно не проявляет себя. Остальные возможные антигены являются пептидами, которые возникли вследствие каких-либо мутаций, могут быть представлены антигенами дифференцировки, избыточной экспрессии и вирусные антигены.

При раке желудка MAGE экспрессируется в 38% случаев. При проведении доклинических исследований было выявлено, каким именно образом Helicobacter pilori осуществляет индуцирование экспрессии МАGE-3. Первые опыты проводились на модели рака желудка мышей. Как следствие – была получена регрессия опухоли. На следующем этапе ученые провели исследование на 22 пациентах, имеющих диагноз рак желудка. В этой фазе исследований использовались пептиды VEGF-R1 и VEGF-R2, которые применялись совместно с цисплатиной и S-1. Итоговый результат – частичная регрессия у 55% пациентов, увеличение общей выживаемости. Дополнительно в ходе исследований было выявлено, что опухолевые антигены, которые связаны с HER2/neu, могут значительно повлиять на развитие иммунотерапии и результативность вакцинации против рака.

Еще одним видом иммунотерапии является адоптивная иммунотерапия, при которой у больного выявляют опухолевые Т-клетки и культивируют их вне организма. Затем они возвращаются пациенту уже генетически модифицированные и в несколько увеличенном количестве. В качестве активированных киллеров используются различные типы клеток, среди которых имеются и лимфоциты, особенностью которых является инфильтрация опухолей.

В одном из последних исследований принимали участие 44 больных раком желудка. Для лечения использовались тумор-ассоциированные лимфоциты, в одном случае применялась химиотерапия, а в другом – нет. Более высокая общая выживаемость наблюдалась в группе, где тумор-ассоциированные лимфоциты использовались вместе с химиотерапией. Здесь же была проверена и теория использования цитокин-индуцированных киллеров, которые были обработаны in vitro. Здесь результат был более высокий, чем при использовании только химиотерапии. При этом отмечается, что большое значение имеет специфика обработки киллеров, благодаря чему значительно уменьшается количество побочных эффектов, которые возможны при применении иммунотерапии, в том числе и жизнеугрожающих последствий лечения.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Для того, чтобы снизить негативные последствия от применяемого лечения, требуется регулировать активность Т-клеток. Для этого в процесс лечения включены несколько контрольных точек, помогающих более явно и своевременно определить возможные проблемы. Ингибирующими рецепторами служат CTLA-4 и РD-1, они возникают на поверхности Т-клеток, где после активации они и передают негативный сигнал. Таким образом, осуществляется блокада этих антител, что влияет на активность самих Т-клеток, которые работают при большинстве разновидностей опухолей.

В геномных атласах рака не так давно были определены 4 опухолевых подтипа адекарциномы желудка:

• позитивные по вирусу Эпштейна-Барр;
• микросателлитные нестабильные;
• геномно-стабильные;
• с хромосомой нестабильности.

Использование подобной классификации значительно упрощает работу врача при выборе наиболее эффективного лечения. Так, подгруппа с вирусом Эпштейн-Барр, к которой относится около 15% больных раком желудка, имеет более высокую экспрессию РD-L1. Этот показатель сигнализирует о выраженном присутствии иммунных клеток, а, значит, применение ингибиторов иммунных контрольных точек будет вполне оправданным.

Тремелимумаб

Вторая фаза исследований проходила для 18 больных с раком желудка. В этом случае использовался тремелимумаб. Результат был не столь ожидаемым, но все же с положительной динамикой. Объективный ответ удалось получить лишь у 5% больных, медиана выживаемости в этом случае – 4,8 месяцев.
На основании проведенных исследований возникло предположение, что одновременное использование двух ингибиторов может обеспечить более высокий результат. В итоге был представлен новый препарат MEDI 4736, который является моноканальным антигеном IgG1. Его задача – связаться с РD-L1, препятствуя его соединению с РD-1 и СD-80. Данные, полученные на предварительном этапе, показали отличный результат, с высокой эффективностью препарата при большом количестве различных опухолей, среди которых имеется и рак желудка. На сегодня все еще продолжаются исследования MEDI 4736, используемого в качестве монотерапии и в связке с иммуномодуляторами.

Ниволумаб

Применение Ниволумаба обеспечило достаточно высокую эффективность лечения при многих видах опухоли. Это антитело является хорошим блокатором, который препятствует взаимодействию РD-1 и РD-L1. Этот препарат изначально был одобрен для лечения меланомы (нерезектабельной или метастатической), после прогрессирования при применении ипилимумабе. Несколько позже Ниволумаб одобрили и в качестве препарата для 2-й линии лечения рака легкого. Как показали исследования, Ниволумаб оказался более эффективным по сравнению с доцетакселом при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого.

Сейчас активно проводятся исследования по применению ниволумаба в качестве самостоятельного препарата или его использование комплексного применения при лечении рака желудка. Первые полученные данные показали, что использование двойной блокады РD-1 и СТLА-4 обеспечивало повышенный выброс цитокинов и приводило к увеличению пролиферации определенных Т-клеток по сравнению с блокадой лишь одного из рецепторов. Соответственно, такие показатели привели к новым этапам исследования, где ниволумаб может использоваться в монотерапии или в комплексе с ипилимумабом при лечении метастатического рака желудка, мелкоклеточного рака легкого и некоторых других видов опухолей.

Пембролизумаб

Еще один из эффективных препаратов для лечения рака – пембролизумаб. Он является гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, роль которого – блокировать совместную работу PD-1 с PD-L1 и PD-L2. На этапе исследований этот препарат показал достаточно высокие результаты. У 135 пациентов с метастатической меланомой общий ответ составил 26%,. К тому же, как показали лабораторные исследования применение пембролизумаба имеет управляемый профиль токсичности. В связи с вышеперечисленным, FDA одобрило пембролизумаб как средство для лечения меланомы. После этого были проведены исследования по применению препарата для лечения больных раком желудка. Исследования проводились среди 165 пациентов. Среди них 65 человек были PD-L1 позитивными, больше половины из них (39 человек) каждые 2 недели получали лечение в виде пембролизумаба. И у 41% в итоге отмечается уменьшение опухоли. При этом было проедено некоторое разделение на азиатскую и неазиатскую группы.

Результат азиатской популяции – 32%, неазиатской – 30%. ПО заверению самих больных и их врачей, пациенты достаточно легко перенесли лечение. Важным фактором в этом случае послужило то, что каждый из них предварительно также проходил различные этапы избавления от раковой опухоли, и, как правило, такое лечение было достаточно серьезным.

Подводя итоги

На данный момент иммунотерапия является одним из основных методов лечения многих видов рака. Несмотря на то, что первые прогнозы были вовсе не оптимистичными, результаты проведенных исследований позволили смело заявлять о том, что именно такой метод лечения может стать передовым. Особенно это касается меланомы, где особо отмечено улучшение выживаемости. А вот лечение рака желудку требует дополнительного изучения, проведения лабораторных исследований, тестирований на различных группах и в различных условиях. К тому же, изучение этого вопроса могло бы помочь в выявлении тех биомаркеров, которые были бы максимально эффективны при использовании иммунотерапии. В этом случае возможно увеличение числа пациентов с положительным результатом от применяемого лечения. К тому же, этот метод поможет выявить больных, у которых более вероятно развитие токсичности, а, значит, определить экономическую выгоду от применяемого лечения будет намного проще.

Юлия Гринберг

врач-онколог

Доктор Юлия Гринберг занимает должность старшего врача крупнейшей частной медицинской клиники «Ассута» и является ведущим экспертом по радиотерапии и онкологии в МЦ «Ассута».